来自:国家药典委 编辑:蒲公英-雨轩

6月27日,国家药典委员会微信发布了“2020年版<中国药典>一部导读”文章,系统地介绍了一部药典的变化情况,由于原文较长,现将具体的变化摘录出来,供同行参考。

植物类中药材安全性控制项目

中药品种来源项目规范化修订

完善饮片质量标准体系,突出中医药特色

例如:

金银花 金银花功能清热解毒,现代药理研究证明金银花中环烯醚萜苷类成分具有保肝利胆、抗炎镇痛、解热、抗病毒等作用,因此在新版药典标准中增加环烯醚萜苷类成分控制的特征图谱[7]项目。

酒女贞子 根据酒女贞子炮制过程中特女贞苷转化为红景天苷的特点,将酒女贞子饮片标准中含量测定指标成分改为红景天苷,反映出所控制成分与炮制的相关性,体现中药特色。

熟地黄 原标准中地黄、熟地黄均有毛蕊花糖苷的含量测定限度要求,但毛蕊花糖苷含量在地黄中仅为万分之二左右,且在炮制过程中极不稳定,易发生降解和转化。针对此问题,通过立项研究,并与国家评价性抽验工作相结合,以具有滋阴、补血及降血糖活性且含量较高、性质更稳定的地黄苷D[8] 代替毛蕊花糖苷作为地黄和熟地黄的含量测定指标。

炒苦杏仁 通过炒苦杏仁炮制机理的验证,发现炒苦杏仁是通过炒制产生苦杏仁苷异构化反应,炒后D-苦杏仁苷、L-苦杏仁苷总量虽与燀苦杏仁基本持平,但D-苦杏仁苷含量明显升高,L-苦杏仁苷下降,与临床报道D-苦杏仁苷作用强于L-苦杏仁苷相符合[9]。故将炒苦杏仁饮片标准中苦杏仁苷含量限度提高到与燀苦杏仁一致,即不得少于2.4%。

另外,依托相关立项研究,起草了“中药材品种收载指导原则”“增收中药饮片指导原则”等指导原则,相关内容拟收入再版的<国家药品标准工作手册>。

2.3 以问题为导向提高标准的实用性与适用性

根据<大纲>中“提高中药标准应对质量问题的能力”的要求,针对存在问题的典型品种开展专项研究,解决相应标准中存在的问题。

以问题为导向:药材和饮片

例如:

半夏  通过调研,发现部分生产厂家在产地初加工过程将焦亚硫酸钠拌入半夏中,目的是提高半夏药材的浸出物。为保证半夏药材质量和安全性,通过收集未经伴有焦亚硫酸钠的97批样品开展研究,修订了浸出物的限度。<中国药典>2015年版中半夏以琥珀酸计算总酸含量,测定方法为电位滴定法,但该方法滴定终点判定难度大,导致滴定结果误差较大,专属性不强。通过研究发现,半夏所含有机酸以草酸为主,琥珀酸不足总有机酸含量的10%,琥珀酸不能够代表总有机酸的含量,且半夏经硫磺熏蒸后总有机酸的含量(电位滴定法测定)升高,存在产地加工通过硫熏提高总有机酸含量的现象。这些成分与半夏的质量和疗效相关性不强,有机酸是否有必要作为半夏的质量控制指标,还有待商榷。故经专家审议,删去了总酸的含量测定项目。清半夏由半夏药材加工而来,一并进行了相应的修订。

广陈皮  针对广陈皮按原标准含量测定项目(含橙皮苷不得少于3.5%)难以达标问题,经系统研究审议,拟对广陈皮单独制定含量限度要求(含橙皮苷不得少于2.0%;含川陈皮素和橘皮素的总量,不得少于0.42%)。

淫羊藿  针对相关单位反映的淫羊藿含量问题,通过大量的产地调研和文献档案查阅,在充分收集样品、科学研究、专家论证基础上,恢复饮片炮制需“摘取叶片”使用的规定(即<中国药典>2005年版的炮制要求),并根据不同植物来源制订了不同的含量限度。

连翘  对于“青翘”与“老翘”的问题,通过本草考证说明二者在本草中均有记载和使用,不存在孰优孰劣的表述,根据代表性样本的研究结果,就相同的含量测定指标分别制订了不同的限度要求。

以问题为导向:植物油脂和提取物

丹参总酚酸提取物  针对丹参总酚酸提取物标准中含量测定规定最低限度值仅为5.0%,将此品种名称改为“丹参水提物(丹参总酚酸提取物)”。

银杏叶提取物  采用中药指纹图谱等技术手段从整体上评价中药质量。针对银杏叶提取物不同批次间的质量差异,分别建立了HPLC和UPLC指纹图谱方法,以“供试品指纹图谱中应呈现 17 个与对照提取物指纹图谱相对应的色谱峰,其中 6 号峰与参照物峰保留时间相对应;全峰匹配,按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算供试品指纹图谱与对照提取物指纹图谱的相似度,应不低于0.90”的要求来控制银杏叶提取物的质量。

以问题为导向:中成药

相对于中药材与饮片,中成药生产链长、风险点多,中药材与饮片本身就是一个含有多种成分的复杂体系,而由其组成的中成药则更为复杂。这在客观上决定了中成药质量标准必须抓住主要矛盾,兼顾次要矛盾:重点关注中成药中的君臣药或贵细药,同时控制与制备工艺等过程相关的指示性项目。

例如:

板蓝根颗粒  板蓝根颗粒现有批准文号800余个,相关生产企业700余家。依托前期国家评价性抽验研究成果,发现不同厂家之间产品质量参差不齐[11]。特别是(R,S)-告依春的含量,其主要原因是该成分易升华散失而导致在板蓝根颗粒中含量下降。因此,考虑到该成分的控制不仅是对原药材与生产工艺的控制,也是对包装材料与储藏条件的控制,在标准中新增以(R,S)-告依春为对照品的色谱鉴别项目,和以尿苷、鸟苷、腺苷总量计的含量测定限度规定。

牛黄解毒片  牛黄解毒片收载于医保目录和基本药物目录,生产厂家众多,属于临床需求量大的重点品种,在<中国药典>2015年版中该品种标准收录了5个薄层鉴别项目用以鉴别其中5个药味或有效成分(冰片、胆酸、大黄、人工牛黄、黄芩),需要分别制备5份供试品用于相应的鉴别项目,还用到了大量的三氯甲烷。新版标准对鉴别方法进行了简化,仅需取样一次,按不同极性分步提取处理,就可以在3个项目中达到同样的鉴别效果,既简化了操作,提高了检测效率,又以替换毒性较高的溶剂并减少用量来体现药品标准绿色环保的理念。

将251个处方、制法内容在标准中补充完善

依照<中华人民共和国标准化法>“强制性标准文本应当免费向社会公开”,中成药处方对指导医师用药、满足消费者知情权等方面具有积极作用,对于药典已收载的非国家保密品种,按照大纲要求和专业委员会讨论,除涉及国家秘密技术项目品种外,公开处方、制法。

采取先在外网上公开品种名单,再公开档案中查到的处方、制法,请相关生产企业核对,最后在<中国药典>2020年版相关标准中填补内容的做法,将251个处方、制法内容再标准中补充完善。

规范中成药的制法

制法不同于生产工艺,是对关键工艺步骤的浓缩。对于标准中制法项目的修订,一贯采取审慎的态度,经制剂专家审议,对于申请修改的,通过相关研究证明确实属于没有质的变化的,如制粒前浓缩相对密度的明确、药材粉碎等,同意修订。

加强控制项目与中医临床相结合,充分体现中医药特点

以冠脉宁胶囊为例,其为国家医保目录品种,是治疗心血管疾病的中成药,多厂家生产,其中丹参和葛根是活血化瘀的主要药味,丹参中的丹酚酸B和葛根中的葛根素是主要的有效成分,新版药典建立了同时测定丹酚酸B、葛根素的含量测定方法,将质量标准控制指标与中医临床功效相结合,以体现质量标准与中医临床相结合的标准制修订思路。