导读

  小试、中试和工业化生产是药品研发的三个阶段,小试和中试阶段是基础,影响到企业能否生存的关键。作者山东四环药业股份有限公司董事长李刚,毕业于山东大学化学学院,曾工作于齐鲁安替医药,合作创立了山东信立泰、山东鲁盛医药。从事医药研发、生产18年,对从药品的全过程有非常深入的研究,药物合成是李刚的专项,也是他的最爱。

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小试、中试和工业化生产是药品研发的三个阶段,小试和中试阶段是基础,影响到企业能否生存的关键。这个阶段完全可结合拉卡拉董事长孙陶然先生的16字方针“先问目的、再做推演、亲自打样、及时复盘”(注:非常适合我们研发企业仔细学习和借鉴)。

多年来我从事最深入的是化药原料药仿制药的合成、从实验到中试的一点心得,希望给我们医药原料的蜜蜂们有点帮助。

大大小小接触了有上百个产品,先前头孢类、青霉素类、现在做肿瘤和糖尿病类等新药仿制,现在定位到有重大突破的新药仿制。


2005年前新药仿制是做出合格产品就是药,2015年后做众多的杂质研究还不叫药;从先前报批产品的简单中试就能上报到现在的全面质量生产,我最着重的是从实验室到中试放大的过程。

中试放大的顺利程度影响到产品能否生产,企业能否成功(说的小企业,大企业都已经成功了)。

工艺条件的研究从实验开始就要考虑,凡在生产过程的条件实验室都要提前摸索(包括反应机理、物料平衡、副反应、温度、反应时间、搅拌方式、溶剂回收、精制方法等 )。 太多了,我先说我认为重要的,希望对生产的企业有点帮助,也是给不是合成出身的朋友扫扫盲。


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小试阶段的研究重点主要考虑工艺能否安全、环保的生产,如果这两项做不好,再好的收率和成本也能难生产。

其次才是生产简单,提高收率,降低成本 。 


1、符合安全和环保:先把国家限定的18种反应搞清楚,再研究所用溶剂的类别,类别确定再考虑废液废固产生多少? 把产生很大安全隐患的溶剂和反应尽量排除。

工艺确定前一定要考虑自己企业的实际情况,否则研究好了也是浪费资源,多大锅下多少米!(没有锅可以找,要提前)。

我们有好几个产品都是考虑这方面少白白浪费了,比较可惜的是磷酸肌酸钠的生产,就是环保问题已经完成中试了还要放弃生产。

2、确定工艺路线后,就要考虑工艺的细节了:

2.1 先确定主、副反应,物料平衡,检测条件。好的检测条件是药物研发的眼睛。

2.2 打通工艺路线后就要优化工艺、溶剂、收率。 要求工艺简单、设备和流程简单。

2.3 溶剂做到价格低廉、常用、易回收。提高收率要考虑反应转化率、降解速率、系统适用性试验和物料平衡等等。

3、阶段性试验完成后一定要讨论总结,连续至少5批以上,全检合格。保障工艺的稳定性。从质量、合成、生产和溶剂回收讨论后确定中试前连续5批试验的要求,一定把三废从试验就解决好处理方案。


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从小实验到中试是企业成长的基础,任何生产企业都很重视 。我认为最重要的是一定要成立多功能的中试车间,有明确的中试生产责任人,本产品技术负责人,中试出现问题的讨论团队。 


1、中试考虑的是设备和工艺的匹配及工艺的适用性。 

目前大部分公司的人员喜欢考虑的是工艺来适合设备,其实最重要的还是考虑设备来适合工艺; 

如固液、两相反应和均相反应对设备搅拌不同的要求;降温、升温要求对夹套的要求;

滴加速度、反应温度对产品的副反应、结晶、质量的要求。各个设备的参数一定要全面考察,遗漏一点可能就全面失败。 

2、采购起始原料、生产各步骤中间体和小试的不同。

原料和中间体一定要小试同步跟踪,小试跟踪合格后再向下进行,不要急于求成,欲速则不达在中试及生产中是座右铭,起始原料全部检测合格也不一定符合工艺要求。

3、环保和安全的验证。

中试后的大量废液、废水回收后要检测好各个废水的指标, 看各种指标对自己环保和安全设备的影响,不能生产一定要提前确定大生产需要的保障,提前改造或者找能大生产的环保和安全设备。 

4、生产成本的验证。工艺验证的时间,工时、水电气、设备折旧和财务成本。这个不多说,家家都会算。

5、符合GMP的要求;对比小试和中试的改进,制订出工艺规程和岗位操作SOP,根据GMP的管理要求制定物料标准、中控标准、产品标准和设备的验证要求。

6、中试过程中的失败,这个是中试的重点:

对每一次出现中试的问题 ,一定做好重视,把中试出现任何异常问题都要从小试重复直到找到原因,不要放弃任何小问题,任何侥幸都会带来生产的大的灾难!

不厌其烦的找原因,不厌其烦的找原因 ,不厌其烦的找原因!

这种侥幸导致错误放大的效果基本是百分百的在生产中出现。


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中试中出现问题后一定要讨论解决,别着急一个人就盲目解决,一个人的经验有限,出问题后先考虑安全、再考虑工艺的不同,别碍于面子,多请教。对出现问题的地方要着重做破坏性试验,从设备和反应条件着手,不要怕完不成任务,完全解决问题是第一要务。

中试后一定要全部GMP部门总结,需要改进的研发人员还要回去改进,不能稳定生产的,研发人员改进后要准备第二次中试。“及时复盘”很重要!

问题肯定存在,主要是怎样积极的应对,领导一定要多鼓励,有好的中试产品才能安全申报、生产。

中试的道路理顺了,也就会做企业了,也就和庖丁解牛一样了,我最早创立的公司叫济南一通锦泓,业界大咖刘总说是:一通就红! 。

套用一句很流行的话:你不能只看一个过程的结果就下结论,你必须了解这个过程本身。我们都是在路上,慢慢的把路拓宽、夯实、向着目标走,路边的风景也越来越美!