3月30日,国家市场监督管理总局公布新的<药品注册管理办法>,宣告2007年版<药品注册管理办法>落下帷幕。从2013年提出<药品注册管理办法>修正案准备进行小改,到2016起草<药品注册管理办法(修订稿)>宣告进行大改,期间经历了N次的征求意见,直到上位法<药品管理法>修改、<药品注册管理办法>修订主体改变,新版法规终于出台。这一版<药品注册管理办法>不由国家药监局,而由市场监管总局发布(国家市场监督管理总局令第27号)。

       本办法内容变化的重点是药品注册分类的变化。本办法从框架上还有一重大改变:以前的药品注册管理办法,都以附件的形式进一步对药品分类进行详细说明,对申报资料有明确规定,但本办法中对于药品研发人员最为关切的,每个药品分类的定义是什么,如何申报却只字不提,起草意见中解释说“本法规定的是药品注册的基本制度和程序,体现的是中药、化学药和生物制品的共性内容”。

       所以我们看到三类药只给了一个理念相近的基本分类:

       化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类。
       中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。
       生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品(含生物类似药)等进行分类。
       与最后一次征求意见稿相比,中药、化药、生物制品中都去掉了“境外已上市境内未上市药品”这一注册分类,这也是分歧较多的一类,化药而言,就是业界俗称的新3类,到底如何申报,从2016年开始新分类至今也尚存争议。也许本办法将去除或弱化这一分类。

       同时办法中说明:“中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求,由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定,并向社会公布。”看来,好戏还在后面。

       <化学药品注册分类改革工作方案>早在2016就已实质性启动,因此本次的化药注册分类虽然与2007年比变化巨大,但基本承袭2016年方案,业界早已执行,在此略过。

       先来分析一下中药注册分类的修改:

       中药注册分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药4类。

       哪些属于中药创新药?

       办法中没有说,笔者认为原注册法规的1-6类大体都可归为创新药。不过除了第6类复方中药新药外,鲜有人申报,虽然复方中药新药一直是中药新药的主力(见下表),但却屈居第6。花了几千万,历经10年研发出来一个药,别人听说只是第6类新药,常常不以为然,现在终于正名了。



       说明:注册9类(绿色)为中药仿制药,注册6类(黄色)为复方新药

      第1类:未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂

       第2类:新发现的药材及其制剂

       第3类:新的中药材代用品

       第4类:药材新的药用部位及其制剂

       第5类:未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂(如果是从已上市中成药中提取,可归为中药改良型新药)

       第6类:未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

       哪些属于中药改良型新药?

       原注册法规中的7类(改变已上市销售中药给药途径的制剂)、8类(改变已上市销售中药剂型的制剂或给药途径)、部分5类可归为中药改良型新药,但改良药需要有临床优势,这是难点和关键点。

       分类中的“古代经典名方中药复方制剂”,不要因为名称长,就理解为是“经典名方中药制剂”与“中药复方制剂”。

       “中药复方制剂”,也就是原来的6类新药,见前所述,属于创新药的范畴了。而“古代经典名方中药复方制剂”则是一专有名词,国家药监局2018年下发了<古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定>,不用做临床试验就可申报生产。中医药管理局出台了首批经典名方100首,其中约有10首方剂与已上市产品处方相同,悄悄地推开了一扇门。可惜国家药监局出台的文件规定现有上市品种不能按“经典名方制剂”注册申报,又悄无声息地关上了中药“仿制”的这扇侧门,缺少“大品种”的诱惑,厂家申报积极性并不高。

       中药仿制药去哪儿了?管理办法中的“同名同方类似药”是什么东东?和中药仿制药有什么异同,研发过程是否与生物类似药一样痛苦?

       本次<办法>修订稿中,只有“同名同方类似药”七个字神一样的存在,没有任何解释和说明,笔者只能另想办法一窥真容了。2017年的<药品注册管理办法(修订稿)>征求意见稿中讲到“仿制药应当与原研药品或参比制剂质量和疗效一致;生物类似药、同方类似药应当与原研药品或参照药品质量和疗效相当”;再从2017年征求意见稿所附的<中药、天然药物注册分类及申报资料要求(试行)>中找到同方类似药(中药注册4类)的定义:“同方类似药指处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物相同,且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。”,“同名同方类似药”相对征求意见稿多了“同名”二字,但本质并无区别。

       仿制药要达到“一致”相对简单,药学一致、生物等效达到要求基本就可;而类似药要“质量和疗效相当”则难以说清楚,说不清楚的就需要投巨资,做大量的研究,包括大临床试验。

       听名称、观定义,同方类似药的申报难度更甚于中药仿制药,如果真是按生物类似药的思路,要求同方类似药进行临床试验的话,这就是座难以逾越的高山。

       不过,我倒是对此较为乐观,考虑中医药特色,同方类似药的申报,应该是相对简单的,不用做临床,也没有现行中药仿制药的诸多限制,期望在随后出台的具体细则中为中药的仿制打开一道门,出现更多的同名同方类似药,成为中药研发的主力。

       再来分析生物制品注册类别:

       新办法中规定:生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品(含生物类似药)等进行分类。2007版则分得过细,将治疗用生物制品和预防用生物制品分列,各自又为15类。而本办法又太笼统,看不清楚。

       我们也可根据<药品注册管理办法(修订稿)>征求意见稿(2017年10月),大胆预测下细化分类情况:

       在2017征求意见稿中将预防性生物制品分为:

       1类:新型疫苗:指境内外均未上市的创新疫苗。在境内外已上市制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗,与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗,境内外已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗,更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞基质生产的疫苗,DNA疫苗,应当按照注册分类1类申报

       2类:改良型疫苗:指对境内已上市疫苗产品进行改良创新,使新产品具有重大技术进步和/或具有显著临床优势,或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗。

       3类:境外上市、境内未上市的疫苗(预测会弱化这一分类)

       4类:境内已上市的疫苗

       5类:进口疫苗:根据其成熟程度分为上述同样4种情形

       在2017征求意见稿中将治疗性生物制品分为:

       1类:新型生物制品:指未在境内外上市的全新治疗用生物制品。由已上市的治疗用生物制品成分组成的新复方制剂,在境内外已上市制品基础上,改变氨基酸序列、改变蛋白质高级结构和多聚体形态的,改变翻译后修饰,或者对产物进行化学修饰的,全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品,应当按照注册分类1类申报。

       2类:改良型生物制品:指在境内外已上市制品基础上,对其制剂水平的结构剂型、处方工艺、给药途径等进行优化,对适应症进行增加、优化或者用药人群的增加;或者首次采用DNA重组技术制备的制品、与境内外已上市制品制备方法不同的制品在境内外已上市制品基础上进行改进的基因治疗和细胞治疗类生物制品,应当按照注册分类2类申报。除了儿童用药的外推之外,改良型新生物制品应当具有明显临床优势,或者对制品的安全性、质量控制方面有显著的改进

       3类:境外上市、境内未上市的生物制品(预测会弱化这一分类)

       4类:境内已上市的生物制品。包括: 生物类似药和不能按生物类似药技术要求进行研制申报的生物制品

       5类:进口生物制品:根据其成熟程序分为上述同样4种情形。

       新的<药品注册管理办法>历时多年的修正、修订准备,终于出台了,但关于药品注册分类及注册申报要求等内容的细则还没出台,甚至尚未开始征求意见。根据公告,法规将在2020年7月1日实施,但如果没有细则出台,则很多内容无法执行,而想在短短3个月,正式出台细则,那却是难!难!难!

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