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本文转自同写意 本文根据童伟勤老师在“满足IND/NDA中美双报的口服新药制剂研发”中的报告整理而成。 童伟勤老师首先谈及了制剂人员在新药研发团队中的地位和重要性。
他风趣幽默地讲对于仿制药研发来说,制剂人员的地位和妻子在家里的地位类似,属于最重要的角色,关系到整个公司是否可以有竞争力,一个出色的制剂研发人员加一名律师基本上就可以创办一个仿制药公司。
但是对于新药研发而言,制剂人员的地位和丈夫在家里面的地位类似,岗位职责很重要,但是可能是做了很多工作的幕后英雄。
对于创新药,影响其市场表现的因素主要有3点:疗效、安全性、上市速度。
完美的制剂大多数情况下并不是最关键的因素,很多人并不在意制剂是否做的完美,但是制剂又不能成为整个新药开发流程的限速步骤,因为制剂问题造成的延误通常是不应该发生的。
这就要求制剂人员具有很强的发现潜在问题、避免问题和解决问题的能力。要做到这一点,制剂人员必须具备扎实的理论基础以及丰富的实战经验。
众所周知,在药物发现阶段,药物化学家们的惊喜可能是一个新药的诞生,但是对于大多数制剂人员来说在制剂开发过程中的惊喜往往都是灾难。
在新药研发过程中,CMC部门,包括制剂人员,主要的工作和目标包括以下六点: ① 开发高效和高质量的药物生产工艺 ② 开发出稳定的制剂、器械以及包材 ③ 开发准确的可以重复的分析方法 ④ 确保临床研究的样品供应 ⑤确保生产方法以及know-how转移到工厂并且协助验证 ⑥ 提供注册申报用CMC文档,并协助完成产品获批以及上市准备工作。
从制剂开发的角度一般把新药开发分成三个阶段:
第一个阶段也叫药物发现阶段:是从药物发现到确定备选化合物;
第二个阶段是临床前研究阶段:从备选化合物到概念确证(proof of concept,POC),证明药物在体内有效;
第三个阶段也叫临床开发阶段,是从POC到做成上市剂型。
每个阶段,制剂人员的任务和面临的挑战是不同的。
/01/ 从候选药物的发现到选定
制剂工作的主要任务是对化合物理化性质及ADME相关性质进行研究,如溶解度、溶解度/渗透性、化学不稳定的潜在趋势、代谢稳定性、P450抑制性及底物、可成药性评估、盐型和晶型的筛选。
制剂工作的主要挑战是API有限_量少无法支持各项研究;可成药性标准的设定_可成药性的标准并不是固定的而是随着研究的深入在变化中的。
制剂人员的理念应当是“Being an enabler, not gate keeper”,注重找到解决问题的办法,而不是简单下结论说无法成药。
稳定性及在最佳溶解状态下的生物利用度应是可成药性要考虑的两个主要因素。
晶型对稳定性和溶解度都有影响,但晶型本身不应是成药性的关键因素,因为很多已上市的畅销药物,特别是很多仿制药,都用的是无定形。
/02/ 从临床前研究到 IND 申报
制剂工作的主要任务是用于毒理学研究的处方开发、盐型和晶型的筛选与选择、处方前研究以及用于Ⅰ期临床研究的制剂开发。
制剂工作的主要挑战:
API有限、溶解度低、生物利用度低、无法达到动物体内检测限;
开发时间短_很多公司因时间有限,直接将粉末灌装胶囊。
制剂人员需开发一种工艺简单、成本低且临床成功的概率高的剂型;适用于临床试验即可,而不是过度设计到大型商业规模。
/03/ 从商业化制剂的开发到 NDA申报
制剂工作的主要任务是用于Ⅱb期和/或Ⅲ期研究的市售制剂的开发;制剂工艺开发,验证及向生产的技术转移。
主要挑战是工艺放大与工艺稳健性、稳定性预测和制剂货架期估算、研发与生产之间的沟通。
制剂人员尽量不改变剂型,尽早开始商业化制剂的研究,如Ⅰ期临床后;将QbD理念应用于制剂的处方工艺开发;技术转移前即开始研发与生产的沟通,将差异考虑全面。
接下来,童老师谈了对CQAs的看法,他认为对固体制剂来说,CQAs主要有三个方面。
01) 稳定性。包括产品的化学稳定性和物理稳定性。
02) 生物利用度。如果生物利用度达不到一定程度,那么药效就不行。但新药的生物利用度和仿制药不太一样。仿制药有标准,要和原研药做的一样。
但新药没有同样的标准,你的产品只要有足够生物利用度能满足临床前和临床研究的要求,并能以最快速度推到市场,剩下的事情以后再说。
03) 可重复生产性。绝对不能出现昨天能做出来今天做不出来的情况。
引起化学稳定性的问题,如水解、氧化等,需要搞清楚反应机理。另外是物理稳定性方面对产品的崩解时限和溶出曲线有什么区别。
从API角度来说,需要明了晶型对稳定性的影响。如果这个药物溶液稳定性很好,那么怎么做可能都没问题。
但如果这个药物溶液稳定性很差,只有在晶型很好的情况下才稳定,那么在制剂生产过程中就一定不能破坏晶型,或者引入无定型物,因为无定型易吸水,在表面吸了水以后,稳定性就会受影响。
往往很多时候,在溶液稳定性都不清楚的情况下,就在研究固体药物稳定性问题。这个就是在做制剂的时候处方前研究没做好的表现。
辅料对稳定性也有很大影响。辅料固体表面可吸水成为饱和溶液,形成pH-微环境,所以一定要搞清楚吸水以后,辅料对稳定性有没有影响。
外部因素的温度、光、工艺都也对稳定性会有影响,一开始就要问清楚这个产品需要符合什么样的条件。
最近几年讨论比较多的问题是到底是溶解度限制吸收还是溶出速率限制吸收。
影响药物吸收因素很多,所以在开发药物前一定要想清楚,哪些因素会有影响。这对剂型的选择起有主导作用。
特别要强调一下剂型对药物吸收的影响。比如粒度和粒径分布这两个因素很重要,因为虽然溶出曲线相似性的很好,但是崩解时间不一样的话,一旦有其他东西变化,溶出就不一样了。
童博建议,第一步要把崩解搞定,再看其他因素对溶出曲线的影响,如果崩解都不一样,证明机理还没搞清楚。
还有食物对药物吸收的影响。食物对药物吸收影响有多方面原因。特别对很多难溶性药物来说,食物中的油脂会增加生物利用度和溶解度,导致饱腹时生物利用度高很多。
童博士建议,如果从来没有生产经验,在做制剂前,先到生产地方看看压片是怎么回事,300公斤流化床制粒是怎么回事。
这样在做小批量生产流化床的时候才会知道需要摸索怎样的条件,无非就是时间、水量。
比如水量,小批量的时候一喷就干了,300公斤流化床喷起来水是怎么进去的,跟小的有什么不一样,再去做小批量的时候模拟一下。
如果这个药物制粒对溶出没有大影响,就不需要太担心这件事情。
但是如果API的溶解度很小,颗粒的性质有很大影响,这时就要搞清楚从小批量到大批量生产,对颗粒会不会有影响,颗粒的硬度和粒度分布行不行。
粒径分布可以测出来,可以控制,但是硬度怎么控制,和加水量、制粒时间以及搅拌速度都有影响。这个是要用DOE要去研究一下。
童老师讲了很多物理化学性质对制剂和工艺的指导作用,表现在对辅料的选择、工艺生产设备的选择、包装材料选择、质量标准设定等都有很重要的指导作用。
如果不清楚基本的物理化学性质,很难做好。 |