有关注册批量的要求,从2005年至今,药监部门的要求一直在出,企业无不瞪大了眼睛盯着。



我们一起捋一捋。



2005年,口服制剂的稳定性试验批量要求10万片/粒。



稳定性批量其实就是注册批量啦。当时大家实际做的可能就是单冲压片机做个1万片,手工装胶囊1万粒。要求静脉输液等的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍,实际上可能就是够检验和送检的。那个年代有那个年代的现实。



2006年下半年SFDA核查资料的真实性,关键一条就是查样品批量,于是有了265号文。



265号文要求“3批样品试制量是否分别为该品种已验证生产能力的最大量、半数量、最小量”。265号文这个批量在今天看来没啥大不了的,可是在当时简直炸开了锅。来看看当时丁香园的一个帖子。

 

265号文件一经发布,注册批量就按这个执行了,原来整理好资料报批的很多品种也就无法申报了。于是有不少企业开始添置小中试线以便按小规模的最大量、最小量生产注册批。问了几个同行怎么会是最大、最小和中间量,皆曰卡申报数量,道理不得而知。



2015年后,关于注册批量的文件一个接一个。



CFDA关于化学药物稳定性研究技术指导原则的通告(2015年第3号)要求是,仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。文件没有介绍何为中试规模。



然而同年颁布实施的中国药典2015版稳定性试验部分,对样品的要求是,“药物制剂如片剂、胶囊剂,每批放大试验的规模,片剂至少应为10 000 片,胶囊剂至少应为10 000粒”。



1万片/粒,有没有抄错?小编核对了,中国药典2015版对稳定性试验样品的规定就是上边写的那样。



2015年12月1日,CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告(2015年第257号)规定稳定性试验(含BE试验)的样品至少3批中试规模以上代表性批次样品。



转眼,2016年10月,CDE在仿制药质量和一致性评价/BE试验备案信息表模板的要求中,BE用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产,处方,生产工艺、生产设备应与商业化生产一致。也就是BE批就是商业批。 



今年6月和8月,关于仿制药的注册批量,CDE连发两个新文件,对于普通片剂/胶囊剂,6月份的要求是:注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或100,000制剂单位,两者中选更多的。8月份简化为:应不得低于10万制剂单位。



请教了前FDA审评专家,FDA仿制药办公室(OGD)自2013年6月起遵照ICH指南,对于口服固体制剂,ANDA申报需要3批样品,批量规模要求为待包装药片量大于10万粒/片,允许第三批为小批量,即至少2.5万片/粒。



比较一下,不同之处,ICH指南允许,允许第三批为小批量,1/4的商业批量。



来看看仿制药稳定性试验的要求吧。



<化学药品新注册分类申报资料要求(试行)>(2015年第80号)和<化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)>(2016年第120号)关于稳定性试验的申报资料要求,长期稳定性试验数据必须满12个月。



在当时审评严重积压的年头,稳定性试验数据必须满足12个月自然起到注册申报“削峰”的作用。



然而,“削峰”过后,一致性评价的申报数量很不理想,面对2018年大限很不好看的成绩单,各方需要一起想办法。




忽然想起,计划生育三十年的管控下,中国面临严重的人口老龄化,转眼间,为国生娃变得很重要了。



8月30日,国家药品监督管理局关于调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的通告(2018年第82号):化学仿制药上市申请及仿制药质量和疗效一致性评价申请时,在注册批生产规模符合要求的前提下,申报资料至少需要包括三个注册批样品6个月长期稳定性试验数据。



也就是,长期稳定性试验由之前说什么也得12个月变成可以是6个月数据了。



批量的多少也好,稳定性试验的长短的要求也吧,一方面随着我国制药界整体的能力在不断适应性地变化和调整,另一个方面或许在以往很多年发挥了调节注册申报数量闸门的功能。


随着中国药企整体水平的提升以及中国药监局加入ICH,,我们欣喜地看到,仿制药的注册批量和稳定性数据的要求正快速与ICH的要求相一致。



也就是,今后关于注册批量和稳定性试验的数据要求,将从规定,到指南,应该不会再改来改去了。