FDA关于基于BCS的速释固体口服剂型BA和BE研究豁免指南

该US-FDA指南（美国卫生和人类服务部，2000）指出：“通常情况下，使用目前FDA批准的IR固体口服剂型中的辅料不会影响快速溶解的IR产品中高溶解度和高渗透性原料药的吸收速率或吸收程度。为支持生物豁免申请，IR药品中的辅料含量应与预期功能（例如：润滑剂）一致。大量的某种辅料，例如表面活性剂（如：聚山梨醇酯80）和甜味剂（如：甘露醇或山梨糖醇）可能会有问题。

因此，该指南暗示少量使用这些“活性”辅料不会造成问题。鉴于一些利培酮仿制药生物等效性研究的发现，这种观点是值得怀疑的。
基于药典标准，利培酮传统上被认为是低溶解度药物。然而，由于其低治疗剂量或规格，就BCS分类而言，它可被认为是高度可溶性药物。通过成盐提高了利培酮的溶解度，在缓冲液中的溶解度高于在无缓冲水中的溶解度，如表1所示。在pH 8.0时的溶解度最低，22 mg可溶于250 mlpH 8.0的缓冲液中；16 mg可溶于250 ml在无缓冲性质的水。由于最高治疗剂量和规格为6 mg，因此利培酮可归类为高度可溶性。

利培酮是一种高渗透性药物，因此，它可被归类为BCS I类药物。此分类与基于BDDCS的分类一致。

有趣的是，根据US-FDA数据库（美国食品药品监督管理局，2014），利培酮参比制剂中的十二烷基硫酸钠的量在该剂型的正常范围内。在传统的2×2设计中，1 mg规格的片剂中含有3.64 mg十二烷基硫酸钠的仿制药在34例受试者中未能显示出生物等效性，因为Cmax的90％CI为70.01-86.80，AUC的90％CI为74.74-91.72。在两种情况具有统计学显著差异，点估计显示大约20％的差异。
由于参比制剂中含有十二烷基硫酸钠，使用桨法、50 rpm、pH 1.2和6.8介质中（500 ml）可在10分钟内可完全溶出（> 85％）。对于测试产品，在7.5分钟内完全溶出。在pH 4.5介质中数据未与文件一起提交，但可以推测在pH 4.5中会得到相同的结果，因为利培酮在pH 6.8介质中的溶解度最低

总之，该实例说明，少量十二烷基硫酸钠（3.64 mg）可降低利培酮的生物利用度（即使参比制剂中也使用了十二烷基硫酸钠），并且这无法通过比较溶出曲线而检测到。相反，表面活性剂有利于利培酮的润湿和溶出，并使利培酮能够非常迅速溶出。十二烷基硫酸钠可用于提高溶解度和渗透性，但已有文献描述其对渗透性/吸收产生不利影响（Buch等人，2010；Miller等人，2011）。重要的是，该利培酮片剂可能已经申请BCS生物豁免，因为它可能归为BCS I类药物，并且测试和参比产品的溶出曲线都在15分钟内显示完全溶出。因此，为防止患者使用非生物等效产品唯一方法是关注关键的辅料（即使只含微量）。

以上并不是一个孤立的案例，另一种含有1.5 mg SLS的1 mg规格的仿制药也未能显示出生物等效性，Cmax的90％CI为77.9-95.0，AUC的90％CI为80.7-98.1（请注意，出于安全原因，利培酮的生物等效性研究通常以1 mg规格进行）。在该案例中，较低的生物利用度也具有统计学显著性，因为90％CI不包含100％值。监管经验显示，不含十二烷基硫酸钠的利培酮仿制片剂能够显示出与参比产品的生物等效性，含有少量十二烷基硫酸钠的仿制片剂也能够显示出生物等效性，甚至含有9 mg十二烷基硫酸钠的仿制片剂也能够显示出生物等效性。因此，不仅十二烷基硫酸钠的量会对生物利用度产生不利影响，且与其它辅料的相互作用也可能会阻断十二烷基硫酸钠的作用（例如，通过吸收或吸附）。

目前尚不清楚导致利培酮生物利用度降低的机制。有可能是渗透性降低（Miller等人，2011，2012；Dahan和Miller，2012），胶束内的药物捕获（其内的药物无法被吸收）（Buch等人，2010）或者是因为制剂中的十二烷基硫酸钠降低了溶出试验的区分力，以致无法检测到体内的相关差异，因此没有观察到这些差异。
EMA关于生物等效性研究的指南

在考虑上述实例后，更容易理解关于辅料组合以获得生物豁免的严格要求（人用药品委员会，2010）。基于BCS的生物豁免的附件III要求，可能影响生物利用度的辅料应具有相同的定性和定量组成。对于其它辅料，其要求取决于药物的BCS类别。对于I类药物，虽然鼓励定量地使用相似量的相同辅料，但也可以有质量上的差异。对于BCS III类药物，这些非关键性辅料的组成必须在质量上相同且在数量上相似，因为即使是常规辅料也可能对渗透性产生影响，虽然在编写指南时可能尚不清楚这些影响。已发表的文献证明了这一观点，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮（K29/32）、聚维酮（K90）、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、软质无水硅酸、乙基纤维素和甲基纤维素影响水溶性化合物5(6)-羧基荧光素的膜渗透性（Takizawa等人，2013）。此外，已经注意到羧甲基纤维素钙和微晶纤维素能够通过调节P-gp来增加甲基泼尼松龙的吸收（Oda等人，2004）。卡拉胶（Kalitsky-Szirtes等人，2004）、抗坏血酸（El-Masry和bou-Donia，2003）和EDTA（Li等人，2006）也可以增强药物的吸收。

该指南的附录II规定了口服溶液的要求，其中规定了关键的辅料。其指出：“如果测试产品在给药时是水性口服溶液，并且含有与已批准的口服溶液浓度相同的活性物质，则可以免除生物等效性研究。然而，如果辅料可能会影响活性物质的胃肠道转运（例如，山梨糖醇、甘露醇等）、吸收（例如，可能影响转运蛋白的表面活性剂或辅料）、体内溶解度（例如，共溶剂）或体内稳定性，则应进行生物等效性研究，除非可通过参考其它数据可以充分证明这些辅料的数量差异。辅料相似性的相同要求适用于口服溶液的生物豁免（见附录III，第IV.2节“辅料”）。

这个文本可被认为是模棱两可的，因为参考其它数据的理由似乎是可能的，而对于基于BCS的生物豁免的严格要求似乎是适用的，如上所述，没有任何理由可接受。

这种模棱两可，或者说这只是申请人在合理时可以偏离的指导原则这一事实，鼓励仿制药公司不断尝试证明测试产品与参比制剂在关键辅料（主要是山梨糖醇）方面的差异（Chen等人，2006）。由于欧盟目前由28个国家（加上另外三个欧洲经济区国家）组成，因此很容易找到一个能够接受这些差异的国家，而其他国家则更愿意遵循该指南。因此，许多仲裁案件都最终在CHMP裁决。
虽有生物等效性研究指南的建议和药代动力学工作组关于山梨醇对高渗透性药物的药代动力学影响的具体问答，但CHMP仍接受了申请人在此问题上提出的理由。该问答记录指出“在仿制药申请的开发和评估中，建议严格遵守BE指南”，因为山梨醇的影响不仅限于渗透作用，加速肠道运输和增加肠道水含量（由大量山梨醇（在II类药物中> 1.25 g，在I类药物> 5 g）引起），还对一个显著的亚群（招募约30例受试者的一些研究中的P2受试者）产生不耐受影响，这可发生在仅几毫克辅料给药后。