1. ANDA要求概述

仿制药应与原研药或FDA批准的并被指定为参考药品（RLD）的首仿药有相当的疗效。为获得批准，简化新药申请（ANDA）的申请人应提供充分的研究信息，以表明所提出的仿制药品与原研药在药学上等同且生物等效，因此在治疗上等同于RLD。此外，申报者还必须保证所申请的产品具有适当的标签，并且是按照良好的生产规范（cGMP）准则进行生产的。如果获得批准，且所有与专利保护的排他性相关问题已经解决，那么申请人就可以制造和销售非专利药品。

“完整”和“简化”申请之间的主要区别在于ANDA不需要重复为确定NDA药物产品安全性和有效性所做的临床前和临床试验。ANDA要求药物安全、有效，且和原研药由相同的吸收速度和程度，在治疗上等效。其余的要求包括化学合成、制造、控制、检测和标签只需要相似即可。

药物等同性要求仿制药和RLD药品含有“相同”的有效成分且在强度、剂型、给药途径上是相同的，并符合药典或其他适用标准的强度、质量、纯度和特性。在此情况下，ANDA的申请必须为拟申请的仿制药产品提供化学、制造和控制文件。这包括原料药信息，如特征描述、制造方法和控制措施；以及药品的信息，如成分、控制、制造方法、包装和稳定性。

ANDA还应包含相关数据以显示该药物与RLD生物等效。生物等效性（Bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。如果所申请的药物是固体口服剂型或口服混悬剂，则通常要求ANDA的申请人提供体内药代动力学数据以证明所申请的仿制药产品和RLD之间的生物等效性。

ANDA的申报者必须证明拟申请的仿制药产品含有与原研药“一样”的有效成分。尽管在仿制药和创新药产品中有效成分可能显示为“相同”，但它也可能以几种结晶形式存在，因此表现出多态性。多晶型可导致活性成分的物理化学性质的差异，并且这些性质的变化可能导致药物产品不显示生物等效性，并因此导致产品在治疗上不等同于原研药。
 
2. 医药固体多晶型物

2.1.定义

许多药物固体可以以不同的物理形式存在。多晶型通常表征为药物化合物以两种或更多种晶体相存在的能力，所述晶体相在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。溶剂化物是含有化学计量或非化学计量的溶剂的晶体形式。如果引入的溶剂是水，溶剂合物也通常被称为水合物。无定形固体由分子无序排列组成，不具有可区分的晶格。本文中的多态性包括多晶型物、溶剂化物和无定形形式。

2.2.ANDA的一般原则和考虑

相同化合物的药物多晶型固体在内部固态结构上不同，因此具有不同的化学和物理性质，包括填充、热力学、光谱、动力学、界面和机械性能。这些属性可以对药物可加工性、药品可制造性和药品质量、性能如稳定性、溶出度和生物利用度产生直接影响。药物多晶型的意外出现或消失可能导致严重的药物后果，这可能导致产品开发延迟和商业生产中断，如利托那韦。因此，药物固体多态性在药物开发，制造和管理的各个阶段受到了很多的审查。由于这些原因，在药物开发和ANDA监管审查期间，必须密切关注药物固体多态性。

2.2.1.表征和常规测试

目前已经有许多种方法来表征药物固体中的多晶型物。多态性存在的确切证据是通过非等价晶体结构的证明，X射线粉末衍射- （XRPD）也可用于证明多晶型物的存在。 其他方法，包括显微镜，热分析（例如差示扫描量热法（DSC），热重分析法（TGA），热台显微镜法）和光谱法（例如IR，拉曼，固态NMR）通常用于进一步表征多态形式。  ANDA的生产商可以采用这些测试方法或其他适用的测试（例如卡尔费休，熔点）对药物多晶型进行常规测试和控制，只要这些测试是针对X射线方法进行验证的。
 
2.2.2.药物晶型对溶解度、溶出度和生物利用度/生物等效性的影响

关于药物多晶型的主要监管关注是基于其可能对药品生物利用度/生物等效性（BA / BE）的潜在影响。由于已知药物的固态性质可能对药物溶解具有显着的影响，并且由于多晶型在内部固态结构上不同，药物的多晶型物可能具有不同的表观水溶性和溶解速率。当各种多晶型物的溶解度差异足够大时就可能对药物生物利用度产生影响。多晶现象与药物生物利用度差异有关的具体实例包括氯霉素棕榈酸酯和卡马西平。

尽管如此，有溶解度差异的各种多晶型物对药品BA/BE的影响也取决于决定药物吸收速度和程度的其它因素，包括胃肠动力和肠渗透性。在此背景下，生物药剂学分类系统（BCS）为药物多态性的监管决策提供了一个有用的科学框架。对于吸收速率和程度受其溶解限制的药物来说，各种多晶型的溶解度的巨大差异可能影响BA/BE。另一方面，对于其吸收率和吸收程度仅受其肠渗透性限制的药物而言，各种多晶型物的溶解度差异不太可能影响BA / BE。而且，当多晶型的溶解度足够高时，与胃排空相关的药物溶解迅速，各种固态形式的溶解度差异不大可能影响BA/BE。
 
2.2.3.对药品可制造性的影响

多晶型药物还可能表现出不同的物理和机械性能，包括引湿性、颗粒形状、密度、流动性和压实性，这又可能影响药物加工性和药物制造性。由于ANDA申请者必须证明拟申请的药物产品可以在可重复和有效的过程中生产，因此必须密切关注与药物加工有关的多晶型和晶体习性。

尽管如此，多晶型对药物加工的影响还取决于配方和制造工艺。对于通过直接压缩制造的药物产品，药物固体的固体性质对于药物产品可制造性可能是关键的，特别是当固体构成片剂体的大部分时。另一方面，在湿法造粒过程中，药物固体的原有性质在很大程度上被改变了，因此药物固体的固体性质不太可能影响药物制造性。在药物生产过程中，能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为相关的因素。
 
2.2.4.对稳定性的影响

药物固体的多晶型物可能具有不同的物理和固态化学（反应性）特性。这些差异是基于热力学稳定性和分子流动性的差异，特别是在无定形形式的情况下。当暴露于一系列的制造过程，如干燥、研磨、微粉化，湿法制粒、喷雾干燥和压实等操作下，药物的多晶型之间也可能发生相转变。多晶型形式转化的程度取决于多晶型的相对稳定性，相转变的动力学障碍以及施加的应力。基于这种转化的潜力，通常在整个制造过程中选择和控制最稳定的结晶形式。这是基于其转化为另一种形式的最小可能性以及其更大的化学稳定性（在某些情况下，由于各种原因，包括生物利用度的提高，可能会选择亚稳态）。尽管如此，可能发生的相转换通常不应该受到严重的关注，只要它们始终如一地发生并且作为制造过程的一部分是可重现的，其中关键的制造过程变量被很好地理解和控制即可。

关于化学稳定性，ANDA的申请人必须证明拟申请的药品在批准之前具有足够的稳定性。由于不同的多晶型物可能表现出不同的化学反应性，所以在开发过程中必须注意多晶型可能对整个药物产品稳定性的潜在影响。尽管如此，由于药物稳定性受制剂、制造工艺和包装等诸多因素的影响，药品制剂的稳定性，而不是原料药化合物的稳定性，是药品质量最相关的衡量指标。
 
3. 药物固体多态性与“同一性”问题

在监管要求方面，法定条款并不要求ANDA的发起人证明其拟申请的仿制药产品中的活性成分和RLD中的“活性成分具有相同的物理特性...并且药物的固态形式没有改变”。多晶型物是具有不同物理特性的药物的不同固态形式。因此，没有要求仿制药和RLD具有相同药物多晶型形式的法规要求。

除了证明“相同”的有效成分之外，每个ANDA申请人还必须证明拟申请的药品与RLD具有生物等效性，且该药品具有足够的稳定性。由于多晶型物具有不同的特性，多晶型物显然有可能影响药品的质量和性能属性。但是，还有很多其他因素可能影响药品的质量和性能属性，包括决定口服吸收率和吸收程度的各种生理因素，药物产品配方、制造过程和其它物理化学性质（例如粒度，水分）赋形剂等。在一些情况下，这些其他因素可能“掩盖”多态性对药品性能产生的任何潜在影响。因此，没有科学依据可以得出结论，使用与RLD不同药物多晶型物会影响ANDA药物产品的可制造性，生物等效性和稳定性。

由于没有要求仿制药产品使用与创新者相同的多态性形式的科学或监管基础，只要申报者证明仿制药产品与原研药具有生物等效性、足够的稳定性且生产符合cGMP标准，ANDA可以被批准为具有不同的多态形式。与这种观点一致，多年来FDA已经批准许多仿制药物，其药物物质与各RLD中的药物物质（例如华法林钠，法莫替丁，雷尼替丁）具有不同的物理形式。另外，许多ANDA已经被批准，其中药物在相应RLD中的药物物质（例如盐酸特拉唑嗪，氨苄西林，头孢羟氨苄）与溶剂化或水合状态不同。在所有这些情况下，都没有发生安全性和有效性问题。

因此，基于监管考虑、科学原则和先例，可以得出结论：药物固体多态性与ANDA中药物“同一性”的确定无关。